Gene di resistenza a più farmaci (MDR1)

La parola mutazione si riferisce a un cambiamento nel codice genetico di un animale. La frase “mutazione 1 della resistenza ai farmaci” si riferisce a una mutazione specifica che può verificarsi in un gene noto come gene MDR1, noto anche come gene ABCB1.

Molte razze da pastore (più comunemente Collie e Australian Shepherds) hanno una mutazione del gene MDR1 che le rende più sensibili agli effetti negativi di alcuni farmaci.

Questi farmaci comprendono diversi agenti antiparassitari (se somministrati ad alte dosi), l’agente antidiarroico loperamide (Imodium®) e diversi farmaci antitumorali. I cani con mutazioni MDR1 mostreranno effetti negativi da questi farmaci a dosi prontamente tollerate dai cani senza mutazione.

Perché il gene MDR1 è chiamato un gene di resistenza?

Il gene MDR1 codifica per la produzione di una proteina nota come p-glicoproteina. Questa proteina è stata originariamente scoperta nelle cellule tumorali.

Durante la ricerca, è stato scoperto che alcune linee di cellule tumorali sono resistenti alla chemioterapia che è efficace contro altre cellule tumorali.

Ulteriori test hanno dimostrato che queste linee cellulari resistenti contenevano una proteina chiamata p-glicoproteina, che si sedeva sulla membrana cellulare di queste cellule tumorali e pompava i farmaci chemioterapici fuori dalla cellula.

In questo modo, la p-glicoproteina ha aiutato le cellule tumorali a resistere agli effetti dei farmaci chemioterapici.

Questa proteina agisce come una pompa: aiuta a eliminare sostanze chimiche e possibili tossine dalla cellula.

Nel tempo, è stato scoperto che anche le cellule normali e sane contengono p-glicoproteina. Questa proteina agisce come una pompa nelle cellule normali proprio come nelle cellule tumorali, aiutando a eliminare sostanze chimiche e possibili tossine dalla cellula.

La p-glicoproteina svolge un ruolo particolarmente significativo nella barriera emato-encefalica che aiuta a impedire l’ingresso nel cervello di farmaci e sostanze chimiche nel flusso sanguigno.

Negli animali con due copie funzionali del gene MDR1, un normale sistema di p-glicoproteina aiuta a rendere gli animali più resistenti agli effetti dei farmaci comuni.

In effetti, è stato dimostrato che gli animali con due copie funzionali del gene MDR1 richiedono livelli più elevati di farmaci antiepilettici rispetto agli animali con una o due copie mutate del gene.

Negli animali con due copie mutate del gene MDR1, tuttavia, la p-glicoproteina prodotta è anormale. Senza un sistema funzionale di p-glicoproteina, i farmaci possono raggiungere livelli più alti all’interno della cellula e quindi questi cani sono più sensibili a determinati farmaci.

In che modo gli effetti dei farmaci differiscono negli animali con mutazione MDR1?

La mutazione del farmaco MDR1 dimostra i suoi effetti più significativi a livello della barriera emato-encefalica.

Il termine “barriera emato-encefalica” viene utilizzato per descrivere un meccanismo di filtraggio che impedisce a determinate sostanze trasportate dal sangue di entrare nel tessuto cerebrale.

Nei cani che possiedono la mutazione MDR1, le p-glicoproteine difettose consentono a livelli più alti di farmaci di entrare nel cervello, aumentando gli effetti neurologici di alcuni farmaci.

Ivermectina e altri farmaci correlati (milbemicina, selamectina) sono comunemente usati nella prevenzione e nel trattamento dei parassiti. Sono componenti comuni della maggior parte dei preventivi canini per la filaria.

A basse dosi, come quelle usate nella prevenzione della filaria, l’ivermectina è sicura anche per i cani con mutazione MDR1. Ad alte dosi, tuttavia, come quelli usati nel trattamento dei parassiti come la rogna demodettica, l’ivermectina può causare effetti neurologici nei cani con mutazione MDR1.

Loperamide (Imodium®) è un altro farmaco con potenziali effetti neurologici nei cani con mutazione MDR1. Questo farmaco non influisce sul cervello nella maggior parte dei cani, a causa della capacità della p-glicoproteina di pompare il farmaco fuori dal cervello.

I cani con la mutazione MDR1, tuttavia, possono sperimentare effetti neurologici dalla loperamide.

I sedativi comunemente dati come protocollo anestetico bilanciato, possono mostrare effetti più forti nei cani con mutazione MDR1.

I sedativi, come quelli comunemente somministrati come componenti di un protocollo anestetico bilanciato (acepromazina, butorfanolo), possono anche mostrare effetti più forti nei cani con mutazione MDR1. Questa è una differenza molto sottile nel grado di sedazione e durata della sedazione.

Questi cani possono ancora ricevere farmaci anestetici tipici in sicurezza; tuttavia, i veterinari possono scegliere di utilizzare dosi più basse nei cani che sono sospettati o noti per possedere una mutazione MDR1.

I farmaci chemioterapici possono anche innescare effetti collaterali più gravi nei cani con mutazione MDR1. Questi effetti possono includere tossicità gastrointestinale e soppressione del midollo osseo, anche a basse dosi.

In che modo un cane sviluppa una mutazione MDR1?

La mutazione MDR1 comporta una cancellazione di quattro coppie di basi nel codice genetico del cane. Questa eliminazione provoca una proteina anormalmente codificata da questo gene, p-glicoproteina, anormalmente corta.

Ogni cane eredita due copie del gene MDR1 – una copia da ciascun genitore. Se un cane eredita una copia difettosa del gene da ciascun genitore, la mancanza di una normale produzione di p-glicoproteina porterà agli effetti osservati della mutazione MDR1.

I cani che ereditano solo un gene MDR1 anormale possono anche mostrare effetti lievi, sebbene siano meno gravi di un cane che riceve due copie anormali del gene.

Quali razze canine sono più predisposte?

La mutazione MDR1 si riscontra più comunemente nelle razze da pastore. Gli effetti della mutazione variano in gravità, a seconda che il cane abbia una o due copie della mutazione,

Si stima che circa il 75% dei Collie di razza sia affetto da questa mutazione. I pastori australiani hanno un’incidenza leggermente inferiore, con solo il 50% colpito in una certa misura.

I cani di razza mista di origine da pastore hanno una probabilità del 35% di trasportare una o più copie mutate del gene, mentre solo il 10% di Shelties è interessato.

Altre razze da pastore, tra cui Border Collie, pastori inglesi, pastori tedeschi e cani da pastore inglese, hanno meno del 5% di probabilità di trasportare una copia recessiva del gene MDR1.

Come posso sapere se il mio cane ha una mutazione MDR1?

Esiste un test disponibile in commercio che valuta i campioni di sangue o un tampone di guancia per la presenza della mutazione MDR1.

Chiedi al tuo veterinario di questo test se il tuo cane è una razza da pastore o se sospetti altrimenti la possibilità di mutazione MDR1.